在肺部肿瘤免疫性检测治疗方法行业领域，淋巴腺组织激活开通染色体3（LAG3）对于继PD-1、CTLA-4后的再次大免疫性检测定期检查站，其作用调节管控规则继续悬而未决。过去研究分析受到限制于缺泛直观数字信号读数和配体作用的争执，不可表明LAG3怎么才能能够配体融合驱散治理和改善性作用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell半月刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，按照泛素化作图组学与什么难以理解的度核蛋白质含量组学的广度资源优化配置，首轮作图了LAG3修改密码的静态作图图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体紧密联系重置LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高敏感度泛素化呈现组学技能，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体综合引诱LAG3的迅速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非分解性泛素化激活码LAG3用途

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，探求了泛素化进行位置位阻毁掉膜紧密联系、发出抑制作用4g信号的大分子思想。

图2 泛素化以不依赖感蛋白酶水解反应的措施调接LAG3用途

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族式E3相连酶的多重调节作用

利用TurboID周围记号蛋清质组学方法（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和遏制职能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

节肢动物沙盘模型与临床检验还原成实际价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达爱高的用户T细胞膜器官衰竭图标TOX正相关上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为癌症晚期免疫性控制中的隐藏生物体图标物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本实验确认泛素化淡化组学设定动态性信息按钮、蛋白酶质组学讲解E3接酶网格，软件表明了LAG3成功激活的原子核思维模式。哪一成果展往往为免役系统检杳报告点管理机制实验作为了两组学推进的方法模板图片，变得更加靶向食用的药物剂量泛素化环路的食用的药物剂量发展及求美者层次分割思路打下根本了原子核根本。以后，而对泛素化环路的食用的药物剂量淘汰或改建型抗体阳性发展，力争击破原有免役系统检杳报告点手术治疗法的初始化失败难点，为精准扶贫肉瘤免役系统手术治疗注射到新动力。

拜谱工作小结

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参照文献综述：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014