心肌棉纤维素化是成百上千心血管妇科疾病恶意愈后的关键所在基本要素，日前欠缺进行共性成棉纤维素神经细胞的的效果医治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，实际上具体分析了心肌玻璃纤维化的新 发病率体制，还遇到新一款已应用中药的新种类，为某些困惑获得了超出性解决办法规划。

钻研结果显示

01、价值体系靶点

SNO-PKM2在心肌化学纤维化中特男人身高

研究通过S-亚硝基化突显蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高理解于CFs、心肌神经细胞中未检则到，被选为内在科学研究喜欢的人。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，灵魂存在NO是绘制种类。该出现第三次明确化SNO-PKM2是心肌化学纤维化的特情人绘制蛋清，为缘由研究分析锁死管理的本质靶点。

图1 SNO-PKM2在灵魂玻璃纤维化期间中身高

02、淡化位点

Cys49和Cys326是首要功效位点

利用高效液相色谱-串连质谱进行分析，精准度检测PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO修饰语关键的位点。功用效验提示，孤独内源性PKM2后，利用理解Cys49/326S双变化体（MUT）可全部中医AngII诱导性的SNO-PKM2增加，并压制CFs刺激启动标志的意思物α-SMA理解，且不干扰基线的情形下PKM2的四聚化和酶特异性。

图2 PKM2的S-亚硝基化发现在Cys49/326位点

03功能表相应

SNO-PKM2减缓PKM2活性酶类驱动包CFs激话

组成讲解体现 Cys49和Cys326应用于PKM2离子液体组成域，修饰语后间接大幅度降底PKM2酶渗透性，破裂其高渗透性四聚体组成（双突变性体可复原）。特点上，SNO-PKM2顺利通过抑制作用PKM2，加剧糖酵解不畅、磷酸戊糖路径启用的产生重java开发，时使得线粒体耗氧率大幅度降底、ROS上升、膜电势误删，结果英文促进CFs繁衍及向肌成食物纤维细胞核分解。心衰女性心肌阻止中PK酶渗透性取得如果低于供体，检验了这样特点改动。

图3 SNO-PKM2加快心理成玻璃纤维板癌生殖细胞向肌成玻璃纤维板癌生殖细胞差异性

04、分子结构制度化

GSN信任方式能够线粒体过渡分裂主义

在抗体共沉垫切合在一起质谱定量分析，建立出与PKM2相互间功效的凝溶胶血清（GSN）为基本点中上游分子式。實驗确认，AngII影响后，PKM2与GSN切合在一起衰弱，GSN与的动力涉及到血清1（DRP1）切合在一起增強。共识机制上，SNO-PKM2在拉低PKM2四聚化，减少GSN，催进DRP1-S616位点磷过酸及线粒体轉運，激发线粒体过多分列，最后刺激启动CFs。敲低GSN或控制CaMKII可阻隔该工作，大逆转人造纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清根据性行为介导DRP1的线粒体转位

5、身上查验

PKM2敲除增加化学纤维化，基因突变体可挽回

倡导CFs特情人PKM2必要条件性敲除（cKO）小鼠，TAC治疗后出现 ：cKO小鼠心脏病收宿/舒张的功能恶变（EF、FS降底，E/E’上升），心肌肥大、胶原火成岩偏态加入，表明CFs中PKM2缺少变重纤维材料化。向cKO小鼠转染SNO抵御型PKM2双转变体后，下列病症表型均偏态终结，而转染野外型PKM2暂无治疗效果，另外心肌组织结构中SNO-PKM2标准、线粒体瓦解因素医治一切正常。

图5 SNO-PKM2可诱惑TAC小鼠产生心房肥大和心房玻璃纤维化

06、疗法优势

mitapivat摄入量依赖于性控制仟维化

身体之外实验所设计出现，mitapivat分子量依赖性身高PKM2活性酶类，调低钎维板化标准物把你想表达出来；身体里实验所设计中，TAC小鼠争取mitapivat（10/50mg/kg，每天十次）后，小心肝职能、心肌肥大及钎维板化均正相关解决（P<0.0001），高分子量利于EF、FS介于正常人层次。另外，mitapivat颇具預防（TAC后再次给药）和的治疗（TAC后2周给药）用，且无比较明显肝肺肾副用。

图6 mitapivat预加工消除了TAC介导的心肌黏胶纤维化和脑力哀竭

篇文章总结ppt

本科研再次证明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌仟维板化”的系统体系：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌修饰语，在调节其抗逆性与四聚化、不干扰GSN彼此之间效用，win7驱动DRP1介导的线粒体过渡瓦解，最终能够修改密码CFs。PKM2修改密码剂（更是要格外重视是mitapivat）可抑制某病理信号通路，可以有效减轻症状仟维板化。mitapivat已将建临床实践护理运用，卫生性了解，已成定局短时间力促至心肌仟维板化临床实践护理科研，为这缺泛靶向疗法控制的问题提高新策略性。

拜谱工作小结

该科研初次呈现SNO-PKM2（Cys49/326位点）经过GSN-DRP1通道驱动安装线粒体过激裂变，之后促活心肌成弹性食物纤维素神经细胞加剧心肌弹性食物纤维素化；FDA将建治療药物mitapivat可经过促活PKM2中医该通道，为心肌弹性食物纤维素化给予新治療策咯。

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参看论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.