去势反抗性排头兵腺癌（CRPC）是排头兵腺癌近况的终末价段，其最主要驱使影响因素为雄肾上腺素蛋白激酶（AR）走势径路再刺激启动。AR走势可以抑药物（如恩杂鲁胺）虽能抱歉可以抑制作用CRPC近况，但抗药率高，早已成为为诊疗中药治疗的主要技术难题。

2025年10月23日，华中读书/山大齐鲁/在中国读书合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

设计效果

01.几组学分析一下选择ZDHHC2为关键所在细胞

蛋白质组、脂质组、棕榈酰化绘制组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有助CRPC细胞系在恩杂鲁胺调理后的活下来

02.ZDHHC2的转录调节管控

在ChIP-Atlas感觉FOXA1、AR等或者房产调空ZDHHC2，ChIP-seq显示信息FOXA1在ZDHHC2发动子的占去率相关性增大，而AR无对比分析（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均相关性变低ZDHHC2的mRNA及球蛋白关卡（图2E-H），过展示FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需依照TET2能力房产调空ZDHHC2，且TET2做用不依懒其酶活（图2K-L）；且感觉FOXA1/CXXC5/TET2结合物在促进ZDHHC2发动子区H3K27ac关卡，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC细胞核中，ZDHHC2染色体的转录情况上浮

03.ZDHHC2依据克制铁去世有利于耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2肿瘤组织人体细胞蛋白酶组屏幕上表明，铁生亡首要安装驱动成分ACSL4重要上涨（图3C），脂质组屏幕上表明脂质基础代谢失调（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1加工处理（ZDHHC2仰剂型）可重要多CRPC肿瘤组织人体细胞的脂质过氧化物技术、MDA含氧量、脂质ROS，提高肿瘤组织人体细胞生存（图3H-J）；ZDHHC2过抒发可大幅度降低所述铁生亡标准，形成线粒体态态（图3K-L）；铁生亡仰剂型（Lip-1）可改动恩杂鲁胺对皮肤敏感CDX模式的抑瘤治见效果，证明文件铁生亡是恩杂鲁胺见效的首要介导关键因素。

图3 ZDHHC2使用仰制脂质过空气氮化合物产生和铁牺牲，使得恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2能够USP19增强ACSL4泛素-淀粉酶酶体化学降解

ZDHHC2仅导致ACSL4核血清质含量面（不导致mRNA），泛素-核血清质酶体监测剂（MG132）可逆性转ACSL4分解，而自噬监测剂（Baf-A1）无效的，证明文件其监测依赖关系泛素化分解（图4A-C）；棕榈酰化核血清质组挑选到4个泛素关联核血清质，仅敲低USP19可减低ACSL4核血清质含量面（不导致mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4一直互不效用（GSTpull-down/PLA印证），根据监测ACSL4的K48位泛素化拉长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；企业腺癌组织结构IC芯片凸显ACSL4与USP19核血清质含量面正关联，与ZDHHC2负关联（图4B-G）。

图4 ZDHHC2使用USP19力促ACSL4的泛素-蛋白酶酶体挥发

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19随时融入，融入区域中为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT检测报告证实USP19产生内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR需求信息显示，仅ZDHHC2敲除可同质性较低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过展示可激发其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白酶组及突然变化的检测报告证实，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S突然变化的体棕榈酰化横向同质性较低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗削其与ACSL4的运用

ZDHHC2过理解可减掉USP19与ACSL4的相互之间帮助，TTZ1除理或ZDHHC2敲除则增强学习学习该帮助（图6A-C）；USP19C152S突变率体与ACSL4联系更强，可有效增强学习学习铁枯死、提拔恩杂鲁胺太敏各样（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁枯死激活开通，验证ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会削减其与ACSL4的相互间使用，转而使用抑制作用铁死掉来提高抗药力

07.ZDHHC2克注射剂TTZ1的治疗效果与的稳定性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不能不良应响ACSL4平均品质、铁牺牲的指标及恩杂鲁胺敏感性脆弱性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1敏感性脆弱/抗药受损细胞及恩杂鲁胺抗药PDX建模方法中，TTZ1可取得恢复原状ACSL4平均品质、刺激启动铁牺牲、可逆抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺合作食用不不良应响小鼠权重、脾肾功能键（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺清理后促进会CRPC组织细胞的存活的长久

篇文章总结

本探析对应去势驱散性企业腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药肺结核话题，按照多个学定量分析发觉棕榈酰适当转移酶ZDHHC2是核心控制因素，造成恩杂鲁胺抗药肺结核；探析队伍规划设计的ZDHHC2特情人治理和改善剂TTZ1可在CRPC人体细胞系和我们来自异种移植成功（PDX）实体模型中反转恩杂鲁胺抗药肺结核，验证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是面对CRPC抗药肺结核的能作药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中错误过表达出，并压制铁死亡者新机制图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱菌物可能提供护肤品最火面、方法体制最稳定的半胱氨酸掩盖设备护肤品，包扩棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、氧化反应展现、矿酸巯基，1个了丰富性的工程项目经历，机械助力一设备的文章说出。是 脂质基础消化吸收检验研究方向的精耕者，拜谱菌物创设了成熟的脂质基础消化吸收解决办法方式蕴含:MLT4500医药学高通芯片骁龙量靶点疗法药物疗法脂质组、PLT5500沉水植物高通芯片骁龙量靶点疗法药物疗法脂质组、靶点疗法药物疗法脂质组（2500+）、短链皮下碳水化合物酸、矿酸皮下碳水化合物酸靶点疗法药物疗法基础消化吸收组甚至非靶点疗法药物疗法脂质组、的欢迎了解，加盟共研!

可以参考专著

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（借鉴医学文献有误，变更为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）